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腸道菌群——今兒道一道

新聞來源: 發布時間:[2019-03-22]


前沿


通常認為癌癥是遺傳因素和環境因素共同作用的結果。然而,近年來,大量研究表明,腸道菌群在癌癥的發生、發展和治療中發揮著重要作用。大約 20% 的癌癥病因與微生物存在直接聯系[1]。

2015年,Sivan等[2]和Vétizou[3]等分別在Science上發表了關于腸道菌群對宿主抗癌免疫效果的作用研究,人們將目光再一次聚焦到了腸道菌群及其潛在的生物學功能上。201936日,Beth A. Helmink., et al等[4]在《Nature medicine》發表了一篇“The microbiome, cancer, and cancer therapy”的文章。文中強調了共生微生物群對疾病發展和治療的影響,討論了腸道和腫瘤微生物群在癌癥治療過程中的作用,以及他們的調節能否作為傳統抗癌治療過程中的輔助治療。

主要從以下三個方面討論腸道菌群在癌癥的發生及癌癥治療中的作用:

1. 腸道微生物群落失調與腫瘤的發生;

2. 腸道微生物群與癌癥治療;

3. 腸道菌群作為癌癥治療的潛在靶點。


腸道微生物群落失調與腫瘤的發生和發展


在人體中,腸道含有的微生物種類以及數量最多。正常人體腸道微生物群落一般處于動態平衡,維持機體正常的免疫防御功能,保護腸道上皮,減少炎性反應和惡性腫瘤發生。但遺傳和環境因素會打破這種平衡,導致菌群失調, 機體出現腸道菌群失調,腸道菌群的保護作用被削弱,從而引發各類疾病,其中包括癌癥。

腸道菌群對癌癥發生和發展的影響主要通過幾種途徑: 微生物直接與腫瘤接觸,促進腫瘤發展; 通過調控機體免疫系統從而對腫瘤施加影響; 通過調節機體代謝,間接影響腫瘤細胞的命運[5]。

隨著研究的深入,越來越多的與腫瘤發生、發展有關系的腸道微生物被發現。已知的致癌腸道細菌膽道癌中包括15型沙門氏菌、16型幽門螺桿菌以及胃癌中的幽門螺桿菌和結腸腺瘤和結腸癌患者中的梭桿菌屬細菌特別是具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)。

腸道微生物群落的破壞被稱為菌群失調,表現為腸道菌群多樣性降低,腸道有害菌的增加人體不同器官的微生物群落多樣性存在顯著差異 腸道菌群的組成和活性受到飲食變化、抗生素、外源有害物質宿主免疫系統和感染性疾病的影響。

許多研究報道了結腸癌患者黏膜部位的菌群失調,而且存在顯著的相關性。盡管如此,具核梭桿菌被認為是導致結腸癌易感的潛在微生物物種 與克羅恩病患者的腸道菌群相比,具核梭桿菌在健康個體中的出現率較低 Apc(Min/+)小鼠因腸道多發腫瘤而被視為研究腸道腫瘤的良好動物模型,具核梭桿菌可以增加腫瘤發生率和加速腫瘤進程 表面粘附蛋白FadA是調節具核梭桿菌粘附和侵襲的主要成分,通過與不同類型的鈣粘附蛋白的相應區域結合,粘附和侵襲不同類型的宿主細胞 具核梭桿菌表面粘附蛋白FadA與上皮鈣粘附蛋白結合,導致結腸腫瘤中β-連環蛋白的激活,進而促進炎癥和腫瘤形成 值得注意的是,在人類結腸癌樣本中FadA的表達顯著升高 除了結腸癌以外,腸道菌群失調在其它一些癌癥的發生中也起著關鍵作用 一些實驗研究通過改變腸道菌群發現,腸道菌群組成的變化可以影響乳腺癌和肝細胞癌的發生和發展;同樣,一些流行病學研究也調查了菌群失調及其后果,比如連續攝入抗生素之后,結腸外腫瘤包括乳腺癌的發生率升高。




   腸道微生物群與癌癥治療


腸道微生物與化療

化療是目前治療腫瘤的主要手段之一,這些藥物能作用在腫瘤細胞生長繁殖的不同環節上,抑制或殺死腫瘤細胞。化療藥物的主要缺點在于它們在殺傷腫瘤細胞的同時,又殺傷正常組織細胞,造成嚴重的毒副作用。

超過30%的化療患者會經歷化療藥物引起的周圍神經疼痛,這種因化療引起的疼痛會持續加重,時間長達數月至數年,很多腫瘤患者因疼痛而無法接受足夠療程的化療劑量。有研究發現腸道菌群在化療抑制腫瘤生長方面起著關鍵作用,與化療的主要副作用(周圍神經疼痛)有關。


腸道微生物與放療

放射治療是利用一種或多種電離輻射對惡性腫瘤及一些良性病進行的治療。腸道微生物群除了對化療效果有影響外,對放射治療的效果也有一定的影響。目前已知部分放療病人,尤其是做腹部和盆腔部放療的病人,可以發生嚴重的放療反應,包括口腔粘膜炎,腸道病(比如便秘、腹瀉等問題)這樣的消化道反應。雖然具體的菌群失衡類型,目前還缺乏研究資料。但已經證明益生菌對放療誘發的腸道疾病有保護作用。比如大菌量的多益生菌組合VSL#3對盆腔放療所致的腸道毒性可以有保護作用,可以顯著減輕放療所致的腹瀉。


腸道微生物與免疫治療

免疫療法在多種癌癥中表現出了其治療潛力。然而,癌癥免疫療法的療效在不同的患者以及不同的癌癥類型中存在著很大差異。有研究表明,腸道微生物群具有調節免疫療法響應的潛能,這為通過靶向微生物群來改善免疫療法的療效帶來了可能。

2018年,來自法國的兩名教授Guido Kroemer與Laurence Zitvogel團隊發現,腸道菌群對免疫療法的效果起到了關鍵作用。當患者使用抗生素后,抗PD-1療法的效果就變得很差Guido Kroemer教授與Laurence Zitvogel教授的團隊發現,腸道菌群對免疫療法的效果起到了關鍵作用。當患者使用抗生素后,抗PD-1療法的效果就變得很差。通過對肺癌和腎癌患者的取樣分析,研究人員們發現那些無法從免疫療法中受益的患者,體內缺乏一種叫做Akkermansia muciniphila的細菌。隨后,他們用小鼠實驗證明了這種細菌的益處。首先,他們利用糞便移植的方法,分別在用抗生素處理過的小鼠(本身對免疫療法無應答)體內移植入了“免疫療法有反應”和“免疫療法無反應”的患者的菌群。如同研究人員預期的那樣,前者恢復了對免疫療法的應答,而后者則依舊對免疫療法沒反應。更有趣的是,倘若讓后者再口服Akkermansia muciniphila,則能重塑免疫療法的療效。

這項研究清楚地支持了腸道菌群對于抗PD-1免疫療法的重要性。



腸道菌群作為癌癥治療的潛在靶點


    腸道菌群在癌癥發生、發展及治療中的作用已經被越來越多的研究結果所證實:一方面,腸道菌群紊亂、部分腸道菌跨膜移位易引發癌變;另一方面,有些腸道菌群在抗癌藥物治療中發揮著關鍵作用。

抗癌藥物的治療效果在很大程度上取決于腸道菌群,它可以影響腸道以及腸道以外組織對抗癌治療的反應。 因此,腸道菌群可以作為腫瘤發生和預測癌癥治療反應的一種潛在靶點,這也將為癌癥患者開發基于腸道菌群的營養干預和治療策略提供新思路,以減少癌癥治療的非靶向影響,促進宿主免疫系統介導的抗癌活性。


參考文獻

[1] Blaser MJ. Understanding microbe-induced cancers. Cancer Prev Res, 2008, 1: 15-20


[2] Sivan A, et.,al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy      [J]. Science, 2015, 350(6264): 1084-1089. DOI: 10. 1126/ science. aac4255.

[3] Vétizou M, et.,al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science,        2015, 350 ( 6264 ): 1079-1084. DOI: 10. 1126/ science. aad1329.

[4] Beth A. Helmink1, et.,al. The microbiome, cancer, and cancer therapy [J]. Nature Medicine, 2019 25(3):377-      388. doi: 10.1038/s41591-019-0377-7.

[5] 薛越, 王青青. 腸道菌群與惡性腫瘤的研究進展. 實用腫瘤雜志, 2016, 31(1):9-13.







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