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免疫檢查點抑制劑研究進展——飛朔生物與您分享

新聞來源: 發布時間:[2019-04-23]


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免疫檢查點抑制劑的發現歷程

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                                                                                             Alsaab et al. published: 23 August 2017. DOI:10.3389/fphar.2017.00561



常見的免疫檢查點抑制劑

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免疫檢查點抑制劑的作用機制

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    免疫檢查點抑制劑主要包括CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑。圖表中列出常見的免疫檢查點抑制劑及適用的腫瘤類型和獲批時間。


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 CTLA-4抑制劑作用機制


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    CTLA-4是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質,表達于活化的CD4+和CD8+T細胞,與T細胞表面的協同刺激分子受體(CD28)具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員,二者與相同的配體CD86(B7-2)和CD80(B7-1)結合。CTLA-4的免疫調控功能的關鍵體現在控制CD4+FoxP3-、CD8+T細胞以及調節性T細胞(Treg)。CTLA-4能夠中止激活的T細胞的反應以及介導Treg的抑制功能。目前的研究表明CTLA-4抑制T細胞的反應主要是通過兩種途徑(如上圖所示):一是通過與CD28競爭性的結合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞內結構域部分從而降低TCR(T cell receptor)和CD28的信號。另一種是降低CD80和CD86在抗原呈遞細胞(APC)的表達水平或者通過轉胞吞作用(transendocytosis)將它們從APC移除,這樣就減少了CD28參與進行T細胞激活。此外,CTLA-4還會介導樹突細胞結合CD80/CD86并誘導色氨酸降解酶IDO的表達,從而導致TCR的抑制。CTLA-4抗體通過結合CTLA-4來減少Treg,激活TCR。


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PD-1/PD-L1抑制劑作用機制


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免疫檢查點抑制劑耐藥(不響應)機制

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                                                                                                                Russell W Jenkins et al. (2018) . DOI : 10.1038/bjc.2017.434


Russell W Jenkins等總結了9個免疫檢查點抑制劑耐藥的原因(不響應):

★腫瘤細胞沒有表面缺乏可以供免疫細胞識別的新抗原;

★編碼抗原加工和/或呈遞裝置的組分的基因受損;

★腫瘤組織中T細胞浸潤減少;  

★IFN-γ信號通路受損;  

★代謝/炎癥調節:其它免疫抑制因子例如IDO、Arg1、PGE 2等;

★其它免疫抑制細胞通過釋放細胞因子促進免疫抑制,例如Tregs,MDSC,Th2 CD4 + T細胞和M2極化的腫瘤相關巨噬細胞等;

★其它免疫機制檢查點的作用,例如CTLA-4,TIM-3,LAG-3和VISTA;

★嚴重的T細胞耗竭:無法持續免疫應答、產生記憶T細胞;

★T細胞的表觀遺傳學改變。



免疫檢查點抑制劑耐藥的應對措施

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                                                        Padmanee Sharma et al (2017)  http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.017



國內外免疫檢查點抑制劑的試驗概況

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國際試驗


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                                                                 Lu Shun et al. http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2019-IO-S1-s02



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國內試驗


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                                                                                                Lu Shun et al. http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2019-IO-S1-s02


飛朔生物


    廈門飛朔生物技術有限公司成立于2015年,總部坐落于美麗的廈門,是廈門市“雙百計劃”領軍型創業人才落戶的國家高新技術企業,集研發和服務為一體,致力于為腫瘤和心腦血管精準醫學提供分子診斷服務,包括早期篩查、疾病診斷、個體化用藥選擇和療效監測等整體解決方案。

公司配備高通量測序平臺、數字PCR平臺、熒光定量PCR平臺、核酸質譜平臺、組織藥敏培養系統等,并基于此自主研發出多個個體化醫學系列服務。



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